
미치너 대통령은 중국 지도자가 스콧 치료제를 국민에게 배포하지 않고 비축한다는 소문을 듣고, 이에 네이선 제임스함의 승조원들은 아시아로 시선을 돌린다. 미치너는 의혹의 진상은 물론 최초 바이러스가 변이해 일본에 새로운 대유행을 일으켰다는 소문을 확인하고자 국제 정상 회담에 챈들러를 파견한다.
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북극에서 비밀 임무를 수행하던 미 해군 구축함 네이선 제임스호. 함장 톰 챈들러와 승무원들은 수개월간의 통신 두절 끝에 충격적인 사실을 알게 된다. 정체불명의 바이러스가 전 세계를 휩쓸어 인류의 대부분이 목숨을 잃었고, 그들이 지키던 조국 역시 더 이상 예전의 모습이 아니라는 것. 함선에 함께 탄 바이러스 학자 레이첼 스콧 박사가 백신 개발의 열쇠를 쥐고 있는 가운데, 챈들러는 귀환 명령 대신 바다 위에서 치료제를 완성하기로 결단한다. 백신을 노리는 세력과 무너진 세계의 위협 속에서, 마지막 남은 군함과 승무원들은 인류의 운명을 건 항해에 나선다.

미치너 대통령은 중국 지도자가 스콧 치료제를 국민에게 배포하지 않고 비축한다는 소문을 듣고, 이에 네이선 제임스함의 승조원들은 아시아로 시선을 돌린다. 미치너는 의혹의 진상은 물론 최초 바이러스가 변이해 일본에 새로운 대유행을 일으켰다는 소문을 확인하고자 국제 정상 회담에 챈들러를 파견한다.
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챈들러는 옛 승조원들 곁으로 돌아갈 방법을 찾고 새로운 적을 조사해야 한다.
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챈들러는 해답을 찾고자 서둘러 아시아의 무법 도시로 향한다. 한편 슬래터리는 자신이 처한 곤경의 진실을 이해하기 시작한다.
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챈들러는 새로운 적으로 의심되는 상대에게 맞서야만 한다. 슬래터리는 바이러스 변이에 관한 새로운 정보를 얻는다. 상황이 악화하는 가운데 미치너 대통령을 향한 압박이 거세지기 시작한다.
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챈들러의 입장이 곤란해지면서 임무도 나날이 복잡해진다. 미치너 대통령은 지역 지도자들에게 압박을 받는다.
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막바지 작전을 준비하던 챈들러의 임무는 위기를 맞고, 미치너 대통령은 자신이 맡은 대통령직의 운명을 숙고한다.
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네이선 제임스함은 극도의 위협에서 벗어나야 하고, 세인트루이스에서 예전 일이 폭로되자 미치너 대통령은 난처한 처지에 놓인다.
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미국이 비극적인 사건에 대처하는 동안 챈들러는 바이러스 변이 가능성을 더 조사한다.
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챈들러는 세계를 위협하는 의문점을 풀 단서를 찾고, 케라는 백악관에서 수상한 통신 신호에 대해 알아본다.
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백악관에서 이상한 명령이 하달되자 챈들러는 어려운 결정을 내려야 하는 상황에 놓인다.
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챈들러는 강력한 적과의 마지막 결전을 눈앞에 둔다. 한편 케라는 임무를 도울 누군가와 합류한다.
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챈들러는 미국에 돌아와 모든 진상을 알게 된다.
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미국을 위한 싸움이 끝나고 챈들러는 자신의 인생을 영영 바꿀 수도 있는 난관에 부딪힌다.
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